В Х в. на месте Потсдама было славянское поселение. В XIII в. он вошел в состав Бранденбургского маркграфства и в начале XIV в. получил городские права. В XVII в. Потсдам становится резиденцией Гогенцоллернов, превративших его в город-гарнизон. С XVIII в. Потсдам - вторая, после Берлина, Резиденция прусских королей, место Проведения военных парадов и смотров. Эта отличительная черта сохранилась за ним до середины XX в.

С 17 июля по 2 августа 1945 г. во дворце Цецилиенхоф (Schloss Cecilienhof) проходила историческая конференция глав правительств стран-победительниц: СССР, США и Великобритании («Потсдамская конференция»), в ходе которой была окончательно согласована система четырехсторонней оккупации Германии. Потсдамская конференция подтвердила передачу Советскому Союзу 1/ 3 части территории Пруссии с ее бывшей столицей г. Кенигсбергом (с 1949 г. Калининград).
Во время Второй мировой войны, в результате англо-американских бомбардировок в Потсдаме было разрушено более трети всех зданий, но многие здания и архитектурные сооружения восстановлены в первоначальном виде. В 1990 г. дворцы и парки Потсдама включены в Список объектов Всемирного культурного и природного наследия ЮНЕСКО.
В Потсдаме родился Б.С. Якоби (1801-1874) - русский физик и изобретатель в области электротехники.
В городе работает научно-исследовательский центр ГЕО по проблемам Земли, ученые, в частности, изучают изменения климата.